Kistik fibrozis nedir ve hangi belirtilere sahiptir? Nedenleri, teşhisi

Kistik fibrozis (KF) kalıtsal bir hastalıktır ve insan vücudunun birçok organını etkiler. Doğumda fark edilebilir, ancak bazı formları yetişkinliğe kadar teşhis edilemeyebilir.

Kistik fibrozun en ciddi kısmının akciğerler ve karaciğerdeki hasar olduğu düşünülmektedir. Bu, sonuçta kistik fibroz hastalarının ömrünün kısalmasının nedenidir.

Tedavi karmaşıktır ve tüm organ sistemlerindeki semptomları ele alır. Konservatif tedavinin başarısızlığını organ nakli takip eder. Nakil genellikle genç yaşta gereklidir.

Kistik fibroz Orta Çağ'dan beri bilinen bir hastalıktır. Ana semptomu mukus üretimidir. Bu nedenle eski adı olan mukoviskidoz verilmiştir.

Hastalığın ilk tıbbi tanımı 1936 yılında İsviçre'de çalışan bir çocuk doktoru olan Dr. Fanconi tarafından yapılmıştır. Zaman içinde, tanıya önemli bulgular ekleyen diğer doktorlar ve bilim adamları da ona katılmıştır.

Bu hastalıkla ilgili en önemli keşiflerden biri, mutasyonu kistik fibrozise ve semptomlarına neden olan genin lokalizasyonuydu.

Bu keşif, 1985 yılında genin yerini belirleyen ve 1989 yılında geni ve ürününü başarılı bir şekilde izole eden moleküler biyologlar Robert Williamson ve L. C. Tsui tarafından yapılmıştır.

Kistik fibrozis geni kromozom 7 üzerinde yer alır ve ürünü kistik fibrozis transmembran iletkenlik düzenleyicisidir (CFTR).

Bu, insan vücudundaki her bir hücrenin zarında bulunan bir klorür kanalıdır. Klorür iyonlarını hücre dışına veya içine geçirir. Bu gendeki mutasyonlar klorür kanalının işlevsiz hale gelmesine neden olur.

Her 2.500 çocuktan biri CFTR geninde bir mutasyonla doğacaktır. Bu, Kafkas ırkında en sık görülen kalıtsal hastalıktır. Geçmişte hastalık ölümcül olarak kabul edilirdi çünkü çocuklar genellikle ergenliğe ulaşamazlardı.

Günümüzün modern tedavileri ile kistik fibroz "yaşamı kısaltan" bir hastalık olarak kabul edilmektedir.

Kistik fibrozisli bir kişi 45 yaşına kadar yaşayabilir.

Ancak CFTR mutasyonu taşıyıcılığı toplumda çok daha yaygındır. 25 kişiden yaklaşık biri klorür kanalı mutasyonu taşımaktadır.

Paradoksal olarak, Orta Çağ'da bu insanlar ölümcül koleraya (Vibrio cholerae'nin etken maddesi) karşı "bağışıklık" kazanmışlardır.

Kolera, vücuttan büyük miktarda tuz ve su sızıntısıyla birlikte yoğun ishale neden oluyordu. İnsanlar çoğunlukla dehidrasyon ve iç çevresel bozulma nedeniyle ölüyordu.

Ancak, kolera toksini mutasyona uğramış CFTR kanalına bağlanamadığından, bu mutasyona sahip kişilerde klorür ve su sızıntısı ile birlikte ishal gelişmemiştir.

Kistik fibrozisin ana nedeni, kromozom 7'nin uzun kolunda bulunan CFTR (Kistik Fibroz Transmembran İletkenlik Düzenleyicisi) genindeki bir mutasyondur.

Pratikte bu, her iki ebeveynin de asemptomatik heterozigot (Aa) olarak adlandırılan mutasyonun taşıyıcısı olduğu anlamına gelir.

Çocukları her bir ebeveynden resesif aleli (a) miras alırsa, çocuk hastalığa yakalanacaktır (aa). Her iki ebeveyn de mutasyona uğramış geni taşıyorsa, hasta bir çocuğa sahip olma şansı %25'tir.

Hastalık her zaman yatay olarak, yani ebeveynden yavruya iki nesilde aktarılır. Her iki cinsiyet de eşit derecede etkilenebilir. Akraba evliliklerinde mutasyon riski artar.

Şu anda kistik fibroz genine zarar verebilecek ve klorür kanalını devre dışı bırakabilecek yaklaşık 1500 bilinen mutasyon vardır.

Genin işlev bozukluğu, genin işlevini tam olarak yerine getirememesi, hücre zarına doğru yerde entegre olamaması veya genin vücutta yetersiz üretilmesi olarak tanımlanır.

Klorür iyonlarını hücre içine ve dışına taşımanın yanı sıra, klorür kanalının başka birçok işlevi vardır.

Diğer iyonların hareketi için diğer membran kanallarını düzenler, hücre organellerini asitlendirir (özellikle önemli ürünlerin taşınmasında aktif olarak yer alan Golgi aparatı), proteinlerin hücre içine ve dışına taşınmasını düzenler ve nitrojen oksitler oluşturarak hücrelerin antibakteriyel ve bakterisidal yeteneğinden sorumludur.

Klorür kanalı işlev bozukluğu terde yüksek düzeyde klorür (Cl) ve sodyum (Na) iyonlarına neden olur. Bu nedenle kistik fibrozlu çocukların teri tuzludur (NaCl).

Solunum sistemi, gastrointestinal sistem (özellikle pankreas, safra kesesi, karaciğer, bağırsak) ve üreme sistemi gibi diğer önemli organ sistemlerinde sodyum emiliminde artış vardır.

Sodyum da suyla birlikte artan oranda hücrelere emildiği için organlar tarafından üretilen tüm salgılar susuz kalır.

Salgıların dehidrasyonu solunum yollarında kalın ve yapışkan mukus, pankreas enzimlerinin salgılanmasında bozulma, safrada koyulaşma, bağırsaklarda ve genital sistemde kalın mukus ve sperm üretiminde azalma ile sonuçlanır.

Golgi aparatının bozulmuş asidifikasyonu (düşük pH), mukusu "inceltme" işlevine sahip önemli kimyasal sülfür bileşiklerinin üretiminin azalmasına neden olur.

Golgi aygıtının ikinci önemli işlevi de sialotransferazların aktivitesidir; bunların bozulması asialogylcosides üretimiyle sonuçlanır ve bu da daha sonra öncelikle Pseudomonas tür grubundan bakteriler için bir reseptör oluşturur.

Bunlar çok çeşitli antibiyotiklere dirençli bakteri türleridir. Tedavileri zor ve uzundur. Bu patojen tarafından kronik kolonizasyon kistik fibrozisli hastalarda tipiktir.

Kistik fibroz, birden fazla organda hasarla seyreden bir hastalıktır. Klorür kanalı işlev bozukluğu, ilerleyici kayıplarıyla tüm organları etkiler.

Solunum sistemi belirtileri

Hava yollarında bulunan kalınlaşmış mukus, bronş ağacının özellikle küçük kısımlarını tıkar. Küçük kirpiklerin hareketi de engellenir. Kirpikler, dalgalı hareketleriyle hava yollarını temizleyen ince mukoza zarı çıkıntılarıdır.

Sonuç olarak, hava yolu mukozasının doğal savunması azalır. Ayrıca, dışarı verilen hava, antimikrobiyal bir işlevi olan düşük seviyelerde nitrojen içerir.

Bu patolojik süreçler aşağıdaki semptomlarla sonuçlanır:

• bağışıklık aracılı kronik hava yolu enflamasyonu
• bronşektazi (bronşiyollerin iltihap ile genişlemesi)
• fibröz (sert ve esnek olmayan) dokudan oluşan bir kenar ile kist oluşumu
• paranazal sinüslerin kronik iltihabı - pansinüzit
• nazal poli̇pler
• Pseudomonas, Streptococcus Aureus, Haemophilus Influenzae ve Burkholderia Cepacia cinsi dirençli bakterilerle tekrarlanan enfeksiyonlar, cepacia sendromuna yol açar (apse oluşumu ile akciğer iltihabı ve sepsis ve organ yetmezliği gelişimi)
• sık görülen mikozlar - solunum yollarının mantarlarla enfeksiyonu
• erken ölüme yol açan solunum yetmezliği (akciğer yetmezliği)
• sert parmaklar - uzun süreli hipoksi (dokulara yetersiz oksijen sağlanması) sırasında damar bağlantılarının açılmasından kaynaklanır

Sindirim sisteminden kaynaklanan belirtiler

Bağırsaklarda kalınlaşmış mukus mevcuttur. Bağırsak villuslarının hareketini engeller ve bağırsak geçişini bozar. Bağırsak tıkanması meydana gelir.

Bu belirti rahimdeki bir bebekte de görülebilir. Mekonyum (fetal dışkıya benzer) bağırsaklarda birikir ve bebek doğumdan sonraki ilk dışkısını dışarı atamaz. Mekonyum ileusu adı verilen bir bağırsak tıkanıklığı gelişir.

Erişkinlikte buna distal bağırsak tıkanıklığı sendromu (DIOS) denir. Ya yetersiz sıvı alımından ya da pişmiş mısır gibi yapışkan yiyecekler yemekten kaynaklanır.

Pankreas, sindirim enzimleri içeren sıvı pankreas suları salgılayan bir bezdir. Bu sular kalınlaşıp süzüldüğünde bezin kanalları tıkanır.

Ancak pankreas bu sıvıları üretmeyi durdurmaz. Sıvılar organın içinde birikir ve kistler oluşturur. Kistler sert fibrotik doku ile kaplıdır.

Biriken salgının ve çok sayıdaki kistin basıncı, enzim üretme işlevini yavaş yavaş kaybeden pankreas dokusunu bozar.

Meyve suyu dolu kistler aşırı dolduğunda patlar ve sindirim enzimleri çevredeki organlara dökülür, çevredeki karın organlarını sindirir, tahrip eder ve "kemirir".

Bu duruma karnın üst kısmında, göbek çevresinde ve sol göğüs kafesinin altında şiddetli ağrı eşlik eder ve bu durum pankreatit olarak adlandırılır.

Pankreatit epizodik olarak tekrarlar. İltihaplı doku iyileşir ve fibrotik bir yara oluşturur. Pankreasın kistik fibrozu gelişir. Bu tipik semptom kistik fibrozun ilk ve tek belirtisi olabilir.

Pankreasın tekrarlayan iltihaplanması ve fibröz skar oluşumu, insülin üreten Langerhans adacıklarına da zarar verir. İnsülinin kana salgılanmasının azalması, diabetes mellitus gelişimiyle sonuçlanır.

Safra kanalları, atılması zor olan kalınlaşmış safra içerir. Safra stazı ve safra taşı oluşumu meydana gelir. Kronik inflamasyon, hücrelerin nekrozuna (ölümüne) ve fibrotik doku oluşumuna yol açar. Bu da karaciğer sirozuna yol açar.

Sindirim sisteminin mukoza zarının savunmasının azalması bakterilerin, özellikle de klostridilerin çoğalmasına yol açar. Bu bakteriler, yüksek oranda yağlı dışkı içeren pankreas bozukluklarının eşlik ettiği ishale neden olur.

GIT semptomlarının özeti:

• bağırsak tıkanıklığı
• tekrarlayan pankreatit
• şeker hastalığı
• safra taşı oluşumu ve safra kesesi iltihabı
• karaciğer sirozu
• klostri̇di̇yal i̇shal
• rektum prolapsusu

KF'li hastalarda malnütrisyon

Solunum güçlüğü, kronik öksürük ve tekrarlayan enfeksiyonlara neden olan kistik fibrozisli hastaların beslenme gereksinimleri artmıştır.

Zayıf bağırsak geçişi, bağırsak mukozasını kaplayan kalın mukus nedeniyle besinlerin emiliminin bozulması, işlevsiz pankreas ve sindirim enzimlerinin azalması, safra taşları ve safranın bağırsağa salgılanmasının bozulması, özellikle yağlar olmak üzere önemli besinlerin sindiriminin ve emiliminin bozulmasına neden olur.

Ayrıca öksürükle mukus yutulması, karın ağrısı ve vücutta kronik iltihabın varlığı iştahı azaltır. KF hastaları bu nedenle yetersiz ve dengesiz beslenmeden muzdariptir. Özellikle yağda çözünen A, D, E ve K gibi ciddi vitamin eksikliklerinden muzdarip olabilirler.

Üreme sistemindeki belirtiler

KF'li çocuklarda cinsel olgunlaşma ve ergenliğin başlaması gecikir. Bunun nedeni kronik enflamasyon ve yetersiz beslenmedir. Bunun başlıca nedeni cinsel olgunlaşma ve seks hormonlarının üretimi için gerekli olan yağ eksikliğidir.

Kistik fibrozisli erkeklerin çoğunluğu (%98) kısırdır. Bunun nedeni her iki fallop tüpünün duvarlarının daralması veya 'birbirine yapışmasıdır'.

Fallop tüpleri spermleri testislerden üretraya taşır ve burada boşalma sırasında dışarı atılır. Spermler testisten ejakülata geçemez. Ancak cinsel işlev tamamen korunur.

Kadın kısırlığı daha az yaygındır. Kadınların %80'i gebe kalabilir ve hatta sağlıklı bir bebek doğurabilir. Ancak rahim ağzında bulunan ve spermin yumurtaya geçmesini zorlaştıran kalın mukus nedeniyle gebe kalmak daha zordur.

Hamileliğin kendisi de risk taşır, hastalığın seyrini kötüleştirir ve oksijen ve besin gereksinimlerini artırır. Bu nedenle, hamileliği önceden planlamak, hastanın sağlığını göz önünde bulundurmak ve tüm hamileliği dikkatle izlemek gerekir.

Gebelikte sorun yaşanması durumunda tüp bebek merkezlerinde tüp bebek yöntemine başvurulabilir.

Ter bezleri ve kistik fibrozis

Kistik fibrozisli kişiler tıpkı sağlıklı insanlar gibi terler ve aynı miktarda ter salgılarlar.

Bununla birlikte, tuzların emiliminin bozulması, NaCl'nin ter kanalında yeniden emilmediği anlamına gelir. Bu nedenle, bu tuzlar daha sonra artan bir oranda cilt yüzeyine atılır.

Bu 'tuzlu cilt' özelliği geçmişte KF'nin bir belirtisi olarak kabul edilmiştir. Aslında hastaların %1-2'si normal ter kanalı fonksiyonuna sahiptir.

Hastalığın tipik semptomlarına ek olarak, kistik fibrozis tanısını doğrulayabilecek bir dizi test vardır.

Tanıda önemli bir ilerleme, kistik fibrozu doğrulamak için tüm bebek yenidoğan taramasının başlatılması olmuştur.

Yenidoğanın topuğundan alınan kuru bir damla kandan immünoreaktif tripsin analizini içerir. KF'de bu parametre kanda yükselir. Pozitifse, KF geninin genetik mutasyonunu doğrulamak için çocuk ayrıca genetik olarak test edilir.

Bir başka laboratuvar testi de terin klorür içeriğini belirleyen pilokarpin iyontoforezidir. Normal Cl seviyesi 40 mmol/l'ye kadardır. 60 mmol/l'den yüksek bir konsantrasyon klorür kanalı bozukluğunu doğrular.

En az üç numune pozitif çıkarsa test kesin kabul edilir. Test uzmanlaşmış merkezlerde gerçekleştirilir.

Hematolojik kan testleri ve hemokoagülasyon faktörü testleri ciddi karaciğer hasarında kanama bozukluğuna işaret eder.

Dışkı ile atılan yağ kaybının analizi, pankreas fonksiyonunun bozulma derecesini gösterecektir.

Özellikle akciğerlerin işlevi ayrıntılı olarak incelenir. Önemli muayeneler arasında akciğer parankimindeki değişiklikleri gösterecek bir göğüs röntgeni bulunur.

Akciğerlerin bir başka fonksiyonel muayenesi spirometridir. Hasta bir tüpe nefes verir. Hava akımı ölçümlerine dayanarak, doktor akciğerlerin fonksiyonel kapasitesini ve dolayısıyla akciğer dokusundaki hasarın derecesini değerlendirir.

Öksürülen balgam, burun sürüntüleri veya bademciklerin mikrobiyolojik incelemesi, KF hastalarının solunum sistemini etkileyen tipik bakteriler olan Pseudomonas, S. Aureus, H. Influenzae veya Burkholderia cepacia gibi patojenlerin varlığını gösterebilir.

Bu patojenlerin incelenmesi uzun süreli kültürleme (sürüntüden bakteri üretme) ve uzun süreli tedavi gerektirir.

Akciğerlerin ve karnın röntgenle görüntülenmesine ek olarak karaciğer, safra kesesi veya pankreasın ultrasonografisi (USG) veya HRCT taraması da kullanılır. HRCT, akciğerlerdeki bronşektazi ve amfizemin boyutunu izler.

Ailede kistik fibrozis öyküsü varsa, planlanan bir hamilelikten önce genetik danışmanlık yapılabilir. Günümüzde prenatal tanı, yani doğumdan önce çocuğa genetik test yapılması da mümkündür.

KF'nin ilk belirtileri çoğunlukla çocukluk çağında ortaya çıkar.

Ancak son yıllarda KF hastalarının %30'una yetişkinlik döneminde tanı konulmuştur.

Bunlar, kısırlık gibi sadece bir organ sisteminde semptomları olan daha hafif KF formlarıdır. Yetişkinlikte kısırlık araştırıldığında, kistik fibrozdaki genetik bir mutasyon nedeniyle azalmış klorür kanalı fonksiyonu bulunabilir.

Bebeklik döneminde KF varlığı, doğumdan hemen sonra yenidoğanda bağırsak tıkanıklığı (mekonyum ileusu) gibi tipik belirtilerle gösterilir. Yenidoğanda ikinci bir şüpheli belirti de yenidoğan sarılığının uzun sürmesidir.

Okul öncesi çocuklar genellikle erken nazal poliplerden (burun mukozasında büyüme) ve tekrarlayan sinüs enfeksiyonlarından muzdariptir.

Daha büyük çocuklarda, karaciğer fonksiyonlarında bozulma, karaciğerde sertleşme ve fibrozis, kanlı mukus öksürüğü veya cinsel olgunlaşmada bozulma (ergenlik gecikmesi) gibi daha ciddi semptomlar zaten mevcuttur.

Hastalar yaşamları boyunca hem üst solunum yollarında hem de akciğerlerde tekrarlayan solunum yolu iltihaplanmalarından muzdarip olurlar.

Öksürük KF'nin bir diğer belirtisidir. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia ve Haemophilus influenzae gibi KF'ye özgü bakterileri içeren irinli mukusun öksürükle dışarı atılmasıdır.

Kanda uzun süreli yetersiz oksijen konsantrasyonu ile parmak uçlarındaki kan damarları telafi edici bir şekilde açılmaya ve genişlemeye başlar. Bu belirti çomak parmak olarak adlandırılır.

Zamanla, etkilenen organların tüm fonksiyonları bozulur. Tekrarlayan pankreas iltihabı, diyabet, safra kesesi taşları ile safra kesesi koliği, karaciğer bozukluğu, yağlı hacimli dışkı, yetersiz beslenme ile vitamin eksikliği ortaya çıkar.

Üreme çağındaki hastalar, özellikle erkekler kısırlıktan muzdariptir. Kadınlar gebe kalabilir, ancak hamilelik hem anne hem de fetüs için karmaşıktır.

KF hastalarının hayatta kalma süresi modern tedavilerin bulunması nedeniyle önemli ölçüde artmıştır. Geçmişte en fazla 10-15 yıl yaşarlarken günümüzde hastalar 45 yıl veya daha fazla yaşamaktadır.

Ölüm nedeni çoğunlukla solunum yetmezliği, sepsisli solunum yolu enfeksiyonu veya karaciğer sirozunda özofagus varislerinden kaynaklanan kanamadır.