Amyotrofik lateral skleroz (ALS): ilk belirtileri ve nedenleri nelerdir?

Amyotrofik lateral skleroz nörodejeneratif bir hastalıktır. Temel özelliği sinir hücrelerinin kaybıdır. Motor nöron hastalığı (MND) olarak bilinen daha geniş bir hastalık grubuna aittir.

Amiyotrofik lateral skleroz - ALS

ALS ve çeşitli varyantlarına ek olarak, aşağıdaki hastalıklar da bu gruba dahildir:

• spinal musküler atrofiler (SMA)
• bulbospinal musküler atrofi (BSMA)
• post-polio sendromu

Omuriliğin ön boynuzlarındaki ve beyin sapındaki motonöronlar esas olarak etkilenir.

Motonöronlar omurilikte bulunan ve beyinden, özellikle de serebral korteksten gelen bir sinir yolu ile ulaşılan büyük sinir hücreleridir. Motonöron, motor ünite denilen şeyin başladığı yerdir.

Motor ünite bir motonöron ve onu innerve eden tek bir kas lifinden oluşur.
Sinir ve kas arasında bir bağlantı kurulur - bir sinaps.
Bu sinaps nöromüsküler disk olarak adlandırılır.
Tüm bu bileşenler yaptığımız her hareketi gerçekleştirmek için gereklidir.

Kortikospinal yolun sinir hücreleri (nöronlar) ve piramidal yolun nöronları (her iki sinir yolu da hareketin kontrolünden sorumludur - motor kontrol) da dejenerasyondan etkilenir.

Sadece orbicularis oculi ve sfinkterlerin (idrara çıkma ve dışkıyı bırakmayı tetiklemekten sorumlu) motor nöronları korunur.

ALS yaygın bir hastalık değildir.

Yılda 100.000 kişi başına yaklaşık 5 vakada görülür. Erkeklerde kadınlara göre daha sık teşhis edilir. En yüksek insidans yaşamın ilerleyen dönemlerinde, 6 ila 7. on yılda görülür. Bununla birlikte, çok daha erken başlangıç nadir değildir. Yeni teşhis edilen ALS hastalarının %5'i 30 yaşın altındadır.

İlginçtir ki...

Amyotrofik lateral skleroz en yaygın dejeneratif motor nöron hastalığıdır.

Bazı tanınmış ünlüler tarafından kötü şöhretli hale getirilmiştir, son olarak yaşayan en uzun ALS hastası olan Stephen Hawking Mart 2018'de 76 yaşında ölmüştür.

Bununla birlikte, hastalık Lou Gehrig hastalığı gibi başka isimlerle de bilinmektedir.

Bu isim ünlü beyzbol oyuncusundan sonra verilmiştir. Lou Gehrig, 1923'ten beri büyük New York Yankees takımı için beyzbol oynamıştır. ALS ile ilgili sağlık sorunları nedeniyle 36 yaşında emekli olmuş ve iki yıl sonra hastalık hayatına mal olmuştur.

Ancak Gehrig'in beyzbol sahasına adım atmasından yaklaşık 100 yıl önce hastalık ilk kez Fransız nörolog ve anatomist Jean-Martin Charcot tarafından tanımlanmıştı.

Bu nedenle ALS bazı, özellikle de Avrupa literatüründe Charcot hastalığı olarak anılmaktadır.

Bu Fransız hekim haklı olarak 'modern nörolojinin babası' olarak tanımlanmaktadır.

Multipl skleroz, Parkinson hastalığı ve hipnoz ve histeri üzerine yaptığı çalışmalar da dahil olmak üzere çok sayıda nörolojik hastalığı tanımlamıştır. 15'ten fazla nörolojik hastalık onun adıyla anılmaktadır.

ALS, sporadik ve ailesel olmak üzere iki temel forma ayrılır. Sporadik form çok daha yaygındır ve tanı konulan tüm ALS vakalarının %90-95'ini oluşturur.

Ailesel form, sporadik formdan ortalama 10 yıl önce ortaya çıkar ve ortaya çıktığı zaman motonöronların yarısından fazlası kaybedilmiş olur.

Her iki durumda da genler önemli bir rol oynamaktadır.

Şimdiye kadar, çok sayıda genetik mutasyona sahip yaklaşık 20 genin ALS'nin başlangıcından sorumlu olduğu tanımlanmıştır.

En önemli mutasyonlar SOD1, TDP-43 ve FUS olmak üzere üç gendedir.

Diğer nörodejeneratif hastalıklarla ortak bir özellik, nöronlarda ve beyin glialarında (beyindeki sinir hücrelerini besleyen ve koruyan ve nörotransmitterlerin iletimi ve geri alımında rol oynayan hücreler) protein partiküllerinin birikmesidir.

Motonöronlar sinir sistemindeki en büyük hücreler olduğundan, en yüksek protein gereksinimine sahiptirler ve göreceli fazlalıkları daha hızlı dejenerasyona yol açar.

Örneğin, SOD1 genindeki bir mutasyon, işlevsel olmayan bir proteinin oluşmasına ve hücre içinde birikmesine neden olur. Hücredeki bu tür fazla parçacıklar, normal yaşam süreçlerini ve işlevlerini kısıtlar ve oksidatif stresle savaşamaz hale getirir. Bu da erken ölümünü hızlandırır.

ALS'nin bir diğer nedeni de glutamat maddesi ve bunun sinir hücreleri üzerindeki toksisitesidir.

Glutamat, potasyum iyonlarının kan ve beyin dokusu arasında transferinde rol oynayan ana moleküldür. Bu süreç sayesinde sinir uyarılarının hücreler arasında iletilmesinde önemli bir rol oynar ve böylece bilgiyi sinir sistemi boyunca yayar.

Bu moleküller (nörotransmitterler olarak adlandırılır) aracılığıyla beyin, ele kendisini kaldırmasını "söyleyebilir".

Glutamatın metabolizmasında, taşınmasında veya depolanmasında bir arıza olduğunda, hücrelerin etrafında birikir. Bu kadar yüksek seviyelerde, glutamat nöronlar üzerinde toksik bir etkiye sahiptir.

Toksik etkisi, sinir hücresi üzerindeki reseptörlerinin uzun süreli aktivasyonundan oluşur. Hücre, içine kalsiyum salmaya devam ettiği bir depolarizasyon durumuna girer. Hücre içindeki yüksek kalsiyum konsantrasyonları da toksiktir.

Hücresel yaşamsal işlevlerdeki diğer kusurlara ek olarak, serbest radikaller birikir ve hücre ölümü gerçekleşir.

Diğer nedenler şunlardır:

• Mitokondride (hücrenin nefes aldığı organeller) yapısal anormallikler
• nörofilamentlerin (sinirlerin yapı taşları) işlev bozukluğu
• iyon pompalarının (özellikle sodyum-potasyum eşanjörü) işlevinde bozukluklar
• Sinirler arasında, özellikle uzun süreçleri - aksonlar - aracılığıyla bozulmuş taşıma
• pro-enflamatuar sitokinlerin ve diğerlerinin etkisi

Çevresel faktörler de nöronal ölümün başlamasında önemli bir rol oynayabilir, ancak henüz hiçbir risk faktörü net olarak tanımlanmamıştır.

Şimdiye kadar bilinen geniş ölçekli çalışmalar, dış toksinlerin, tekrarlayan kafa travmasının, aşırı fiziksel stresin veya sigaranın ALS gelişimi üzerindeki etkisini doğrulamamıştır.

Hastalık esas olarak parezi gelişimi ile ilerleyen kas güçsüzlüğü ile kendini gösterir.

Parezi (felç), flask parezi veya spastik parezi olmak üzere ikili bir yapıda olabilir.

Ayrım, parezinin merkezi sinir sistemindeki (yani beyin veya omurilikteki) hasardan mı yoksa periferdeki (omurilikten kasa giden sinirdeki) hasardan mı kaynaklandığına göre yapılır.

Bozukluk MSS'de mevcutsa, spastik parezi adı verilen merkezi felç meydana gelir. Kas sertliği, kas atrofisi, yüksek tendon-kas refleksleri ve pozitif irritatif piramidal fenomenler ile karakterizedir.

Periferdeki bir sinir etkilendiğinde, kas zayıflığı ve atrofi de mevcuttur, ancak uzuv sarkıktır (paçavra gibi). Refleksler ayırt edilemez ve çok sayıda ince kas seğirmesi (fasikülasyon) görülebilir.

ALS'de, tutulum çoğunlukla merkezi ve periferik motonöronlarda olduğu için karışık parezi (felç) meydana gelir.

Ağrılı kas spazmları (kramplar olarak adlandırılır) da yaygın bir semptomdur ve çoğunlukla uzuv kaslarını etkiler.

Sağlıklı bir insandaki normal kramplardan konumları açısından farklılık gösterirler. Örneğin, sağlıklı insanların efordan sonra baldırlarında kramplar olması yaygındır.

ALS krampları uyluk, karın, boyun ve dil gibi atipik yerlere lokalize olur.

Kas güçsüzlüğünün kendisi kramplardan birkaç yıl önce ortaya çıkabilir.

Bazı hastalarda bulber sendrom olarak adlandırılan semptomlar görülür. Bu semptomlar konuşma bozukluğu (dizartri), damak kemerlerinde felç, sesin azalması ve nazalleşmesi (nazolali), çiğneme kaslarında zayıflık, dilde atrofi ve dilde fasikülasyonlar ile karakterizedir.

Daha sonra, yutkunamama nedeniyle tükürüğün sızması olan sialore gelişir. Bu zorluklarla birlikte, yiyecek almak zordur. Bu nedenle hastalarda yetersiz beslenme ve malnütrisyon gelişir. Geliştikçe hastanın prognozu kötüleşir.

Saf bulbar sendromundan etkilenenler ortalama 3-4 yıl hayatta kalırlar.

ALS vakalarının küçük bir yüzdesi ilk olarak solunum güçsüzlüğü olarak ortaya çıkar.

Başlangıçta özellikle uyku sırasında hipoventilasyon ve hiperkapni (kanda yüksek_CO2 konsantrasyonu) gelişir. Hastalar baş ağrısı ile uyanır, gün boyunca yorgunluk ve sinirlilikten muzdariptir.

Son aşamada, ALS hastalarının öldüğü solunum yetmezliği meydana gelir.

Bilişsel bozukluk ve psikolojik veya duygusal sorunlar da zengin klinik tablonun bir parçasıdır.

Bunlar çoğunlukla eşlik eden sorunlardır:

• frontotemporal demans
• depresyon
• duygusal dengesizlik
• yorgunluk
• uyku bozuklukları
• kabızlık
• kronik ağrı

Günümüzde ALS'ye bakış açısı ilerlemiştir. Artık daha çok, çeşitli semptomlarla kendini gösterebilen bir sendrom olarak anılmaktadır.

ALS'nin ortaya çıktığı bilinen 8 fenotip vardır:

1. Omurga fenotipi

Hastalığın başlangıcı esas olarak uzuvlarda kas güçsüzlüğü ile kendini gösterir. Genel olarak, hastaların %70'i bu hastalıktan muzdariptir.

2. Bulber fenotip

Yutma ve konuşma bozukluğu, dil atrofisi, dil fasikülasyonları (kas seğirmesi) ile kendini gösterir. Ekstremite semptomları daha sonra ortaya çıkar.

3. İlerleyici kas atrofisi

Lezyon inferior motonöronda, yani nöromüsküler diskte izole edilmiştir.

4. Primer lateral skleroz

Bu, omurilikteki üst motonöronun saf tutulumudur ve nadir görülen bir tiptir.

5. Psödopolinöritik form

Tutulum sadece parmak uçlarındaki kaslarda görülür.

6. Hemiplejik form

Vücudun sadece bir tarafındaki uzuvların merkezi felci ile kendini gösterir. Yüz motor becerilerinde bozulma yoktur.

7. Brakiyal amiyotrofik dipleji

Karışık üst ekstremite felci ve ayrı alt ekstremite motor bozukluğu mevcuttur.

8. Monomelik kas atrofisi (flail bacak sendromu)

Sadece bir uzuvda ve sadece alt motonöronda motor bozukluk vardır.

Kas güçsüzlüğü, bacakta, özellikle ayak ve ayak parmaklarında atrofi ile karakterizedir. 15 ila 25 yaş arasındaki hastaları etkiler. Ancak semptomların ortaya çıkmasından sonra daha fazla gelişmez ve diğer kas gruplarına ilerlemeden sabit kalır.

ALS tanısı esas olarak karakteristik klinik seyre dayanır. Diğer incelemeler sadece yardımcıdır ve daha çok semptomların diğer nedenlerini dışlamaya hizmet eder.

Bu nedenle, ALS tanısı 'per exclusionem' (diğer tüm olası hastalıkları dışlayarak) adı verilen özel bir yolla konur.

Tanı kriterleri pozitif kriterler (klinik bulgularda mevcut olması gerekenler) ve negatif kriterler (ALS tanısı koymak için olmaması gerekenler) olarak ikiye ayrılır.

1. Pozitif tanı kriterleri: periferik motonöron tutulumu, merkezi motonöron tutulumu ve bu tutulumun zaman içinde ilerlemesi
2. Negatif tanı kriterleri: diğer nörolojik hastalıkların semptomlarının olmaması, sfinkter (büzgen) bozukluğunun olmaması, periferik sinirlerin ve kasların tutulmaması, önemli bir bilişsel eksikliğin olmaması ancak sadece ayrık

ALS tanısında anahtar tetkik elektromiyografidir (EMG).

Bu muayenenin prensibi, kaslarda ve sinir liflerinde meydana gelen belirli patolojik elektriksel değişiklikleri aramaktır.

Bu değişiklikler, deri yüzeyinin hemen altına yerleştirilen iğne elektrotlarla tespit edilebileceği gibi, doğrudan deri yüzeyine yapıştırılan yüzey elektrotlarıyla da tespit edilebilir.

İlgili sinir liflerini veya köklerini elektriksel uyarılarla tahriş ederek, kas veya sinir yüzeyinde gözlemleyebileceğimiz bir yanıt ortaya çıkarırız. Bu şekilde, incelenen sinirin iletkenliğini öğrenebiliriz.

Tahriş, ağrı veya rahatsızlıkla ilişkili olabilir.

Bu yüzey elektrotlarından veya elektrot iğnesinden gelen bilgiler bilgisayarda işlenir.

Karakteristik eğriler şeklinde görüntü bir bilgisayar monitörüne aktarılır. Kastaki elektriksel değişikliklerin bu grafiksel kaydına elektromiyogram denir.

Birkaç kez güncellenen El Escorial tanı kriterleri ALS tanısı koymak için kullanılmaktadır. Şu anda, klinik seyrin periferik motonöron tutulumunun neden olduğu elektromiyografik anormalliklerin tablosuna eşdeğer olduğunu düşünmektedirler.

Bu kriterlere göre 4 bölgenin fonksiyonu değerlendirilir:

1. Beyin sapı (dil kasları, masseter kası).
2. Torasik omurilik (omurgaya yakın kaslar ve karın kasları)
3. servikal bölge
4. lumbosakral bölge

Bu alanların en az üçünde klinik ve EMG'de patolojik bulgular mevcutsa kesin ALS'den bahsedebiliriz.

Muhtemel ALS, bu bölgelerin ikisinde klinik ve EMG patoloji bulguları ve en azından alt motonöron tutulumuna dair bazı kanıtların mevcut olduğu bir tanıdır.

Gövde ve torasik omurilik bölgesinde ise sadece bir kasta anormal bulguların olması yeterlidir.

EMG yöntemi, motor aksonal nöropatinin yanı sıra kas innervasyon kaybının neden olduğu fasikülasyonları (kas seğirmeleri) tespit edebilir. Bu bulgu, ALS'nin karakteristik klinik tablosunun, yani felcin başlamasından birkaç yıl önce bile pozitif olabilir.

Bununla birlikte, fasikülasyonlar tek başına ALS'nin varlığını göstermez.

Fasikülasyonlar bazen tamamen sağlıklı kişilerde veya diğer nörolojik hastalıklarda da ortaya çıkabilir. Tipik olarak, örneğin disk herniasyonlarında ortaya çıkan kronik radikülopatilerde görülürler.

Bu durumda görüntüleme sadece semptomlara neden olan diğer patolojileri dışlamak için kullanılır.

MRG'de bazı değişiklikler görülür, ancak bunlar ALS'ye özgü değildir, bu nedenle tanıda hiçbir ağırlıkları yoktur.

Lomber ponksiyon yapılması ve ardından likörün incelenmesi söz konusu olduğunda, günümüzde EMG enstrümantasyonu da önemini yitirmiştir.

ALS hastalarının sıvısında klinik tablodan birkaç yıl önce mevcut olan olası biyobelirteçlere ilişkin araştırmalar halen devam etmektedir. Sıvıda artmış nörofilament varlığının araştırılması umut verici görünmektedir.

Ayırıcı tanı

ALS, diğer hastalıkların ekarte edilmesiyle doğrulanan bir tanıdır. En yaygın olarak bu hastalıklar şunlardır:

• Disk herniasyonunda servikal omurilikte miyelopati

Servikal omurga ağrısı, duyu bozukluğu, üst ekstremiteye yayılan radiküler ağrı mevcuttur. Servikal omuriliğin MR veya BT taraması tanıyı doğrulayacaktır.

• Multifokal motor nöropati

Çok yavaş ilerler ve ALS'den farklı olarak sadece periferik motonöronları etkiler.

• Kennedy hastalığı (spinobulbar musküler atrofi)

X kromozomuna bağlı kalıtsal bir genetik bozukluktur. Bu da hastalığın dişiler tarafından aktarıldığı ve sadece erkeklerde görüldüğü anlamına gelir. Ekstremitelerde ve dilde fasikülasyonlarla birlikte ilerleyici kas güçsüzlüğü ve kas atrofisi mevcuttur. Ancak merkezi motonöron tutulumu yoktur. Jinekomasti de görülebilir bir özelliktir.

• Kas hastalığı

Polimiyozit veya miyozit gibi yavaş ilerleyen hastalıklar. EMG veya kas biyopsisi ile ayırt edilirler.

• Paraneoplastik sendrom olarak adlandırılan ALS'nin ikincil formları

Bazı onkolojik hastalıklar, eşlik eden semptomlar olarak çeşitli nörolojik semptomlara ve hastalıklara neden olabilir. Böyle bir sendrom paraneoplastik olarak adlandırılır. Bunlar nadir görülen hastalıklardır. Daha sıklıkla, klasik ALS, hasta onkolojik hastalıktan muzdaripken aynı zamanda ortaya çıkar.

ALS, sürünen ve lokalize bir başlangıçla karakterizedir.

Başlangıçta hastalar düğme ilikleme, dikiş dikme, kapı kilidini açma, yazı yazma gibi beceriksizlikler gibi spesifik olmayan ince motor problemleri yaşarlar.

Alt ekstremitelerde ilk belirti 'ayak düşmesi' veya 'step dansı' (ayak parezisi) olabilir. ALS nadiren bu tür belirtilerin bir nedeni olarak düşünülür. Radikülopatiler veya isthmus sendromları gibi periferik pareziye neden olan daha yaygın nörolojik hastalıklar düşünülür.

Zamanla fasikülasyonların eşlik ettiği kas güçsüzlüğü ve kas atrofisi gelişir. Tüm seyre kötüleşen yorgunluk ve azalan fiziksel aktivite eşlik eder.

Hastalar yavaş yavaş kendilerine bakma becerilerini kaybeder, günlük yaşam aktiviteleri, beslenme, yürüme ve daha sonra tekerlekli sandalye ile yardıma ihtiyaç duyarlar.

Son aşamada en riskli durum ilerleyici solunum yetmezliğidir. Böyle bir hasta solunum yolu enfeksiyonlarına karşı oldukça hassastır ve bu enfeksiyonlar nedeniyle hızla ölür.

Tanı konulduktan sonra hayatta kalma süresi vakaların yaklaşık yarısında 2½ yıl civarındadır.
Hastaların yaklaşık %20'si 5 ila 10 yıl hayatta kalır.

Yaşam süresini önemli ölçüde kısaltan olumsuz prognostik faktörler şunları içerir:

• ALS tanısı konulduğunda ileri yaş
• erken solunum kas tutulumu
• bulber bölgede başlangıç