Pompe hastalığı nedir, belirtileri, nedenleri ve teşhisi nelerdir?

Pompe hastalığı, vücuttaki kasları etkileyen bir hastalıktır. Nedeni, genetik bir mutasyon nedeniyle aktivitesini kaybeden eksik bir enzimdir.

Bu nedenle, hücrelerde büyük miktarlarda glikojen birikerek hasara ve kademeli olarak kas kütlesi kaybına neden olur.

Solunum kasları ve kalp etkilenirse hastalık hayatı tehdit edici hale gelir.

Literatürde bu hastalık eş anlamlı birçok farklı isimle anılabilmektedir. Asit maltaz eksikliği (AMD), glikojenoz tip II (GSD), glikojenoz tip II veya asit alfa-glukozidaz eksikliği gibi isimlere rastlayabilirsiniz.

Pompe hastalığının teşhis ve tedavisinde 21. yüzyılın başlarında kuru kan damlası tarama testinin ve enzim replasman tedavisinin kullanılmaya başlanmasıyla bir çığır açılmıştır.

Hastalık kas güçsüzlüğü şeklinde kendini gösterir ve tedavi edilmediği takdirde ilerleyerek hastanın yaşam süresini kısaltır.

Hastalık ilk kez 1932 yılında Hollandalı Johannes C. Pompe tarafından tanımlanmıştır. Pompe, doğumdan sonraki 7 ay içinde bilinmeyen bir hastalıktan ölen bebeklerin kaslarını mikroskobik olarak incelemiştir. Bu bebeklerin hastalığının ortak özelliği kalplerinin büyümesiydi.

Bu bebeklerin kaslarında küçük polisakkarit glikojen nodülleri bulunduğunu fark etti.

Kaslardaki glikojen birikiminin nedeninin belli bir enzim eksikliği olduğu ancak birkaç yıl sonra keşfedildi.

Patolog olmasının yanı sıra Pompe aynı zamanda bir savaşçı ve faşizm karşıtıydı. 2. Dünya Savaşı sırasında, rejimin diğer muhaliflerine bir uyarı olarak idam edildi. O sırada sadece 44 yaşındaydı.

Hastalığa onun onuruna Pompe hastalığı adı verildi.

Hastalığın dünya çapında görülme sıklığı olağandışıdır ve yaklaşık 40.000 kişiden 1'inde görüldüğü bildirilmiştir. Bununla birlikte, hastalığın coğrafi yayılımı tek tip değildir ve bazı etnik farklılıklar vardır.

Afro-Amerikan nüfusta hastalığın görülme sıklığı biraz daha yüksek olup yaklaşık 14.000'de 1'dir.

Aslında rakamlar daha yüksek olabilir. Birçok insan bu hastalığa sahiptir ancak henüz doğru teşhis konulmamıştır ya da bunun farkında değildir.

2004 yılında, 29 ülkeden 1.200'den fazla hastanın kayıtlı olduğu küresel bir Pompe hastalığı kaydı oluşturulmuştur.

Pompe hastalığı, alfa-glukozidaz veya eş anlamlısı asit maltaz adı verilen bir enzimin genindeki mutasyonun neden olduğu genetik bir bozukluktur. Bu enzim karbonhidrat metabolizmasına müdahale eder.

Glikojen, karaciğer ve kaslarda enerji deposu olarak bulunan bir polisakkarittir. Mikroskobik şekli dallıdır. Bunu bir şişe temizleme fırçası gibi düşünebiliriz.

Bu dallanmış lifler, vücudun ana enerji kaynağı olan glikoz moleküllerinden oluşur. Vücudun enerjiyi hızlı bir şekilde yenilemesi gerektiğinde, glikojenden "ısırır".

Glikojeni glikoza parçalamak için vücut alfa-glukozidaz (GAA) enzimini yaratmıştır.

Bu enzimin aktivitesi azalırsa ya da hiç yoksa glikojen kullanılamaz. Kullanılmayan glikojen karaciğer, kalp ve iskelet kaslarında birikir. Bu da Pompe hastalığının ana özelliği olan kas hastalığına (miyopati) neden olur.

Hücrelerin kullanamadığı glikojen, lizozom adı verilen belirli organellerde depolanır. Glikojen birikimi, hücrenin kendini "yediği" otofaji adı verilen hücresel bir süreci tetikler.

Bir kas hücresinde lizozomların birikmesi, kas liflerinin kasılma aparatını bozarak mekanik olarak da zarar verir.

Solunum kasları en çok etkilenenlerdir. Bunun neden böyle olduğunu henüz bilmiyoruz.

Kas erimesinin yanı sıra sinir hasarı da bu hastalıkta rol oynar.

Glikojen, sinirin koruyucu kılıfını oluşturan Schwann hücrelerinde ve bağırsak içeriğinin dışarı atılmasını ve enzimlerin, asitlerin ve hormonların salgılanmasını sağlayan sindirim sisteminin parasempatik innervasyonundan sorumlu olan myenterik sinir pleksuslarında birikir.

MSS'de glikojen omurilikte, beyin sapında ve glial hücrelerde birikir, ancak periferik sinirlerde ve MSS'de biriken aşırı glikojen klinik semptomlara neden olmaz.

Hastalık otozomal resesif bir kalıtım tipidir. Bu, ebeveynlerin hasta olması gerekmediği, yalnızca genetik mutasyonun taşıyıcısı olabilecekleri ve hastalığın yavrularında kendini göstereceği anlamına gelir.

Her birey 46 kromozomdan oluşan bir genetik yapıya sahiptir ve bunların yarısı anneden yarısı da babadan miras alınır.

Her iki ebeveyn de mutasyon taşıyıcısıysa (dıştan sağlıklı), çocuklarının klinik olarak Pompe hastalığı geliştirme riski %25, sadece çekinik özellik taşıyıcısı olma riski %50 ve tamamen sağlıklı olma şansı %25'tir.

Pompe hastalığının belirtileri yenidoğanlarda ve bebeklerde çok şiddetli, hızla ilerleyen ve ölümcül bir seyirden, yetişkinlikte yavaş ilerleyen geç belirtilere kadar değişir.

Pompe hastalığının semptomların başlama yaşına göre ayrılan üç formu vardır - infantil, juvenil ve yetişkin formları.

Hastalığın doğumdan hemen sonra mı yoksa sadece yetişkinlikte mi ortaya çıktığı GAA enziminin aktivitesine bağlıdır.

Pompe hastalığı semptomları olan yenidoğanlarda aktivite neredeyse sıfırdır. Juvenil formda GAA aktivitesi %1 ile %10 arasında değişir. Erişkin formu olan hastalarda korunmuş enzim aktivitesi %5-30 arasındadır.

Pompe hastalığının yetişkin formuna sahip hastalar çoğunluktadır, yaklaşık %70'tir.

İnfantil form

Bu, hastalığın en şiddetli ve en hızlı ilerleyen klinik tablosuna sahip şeklidir. Böyle bir çocukta doğumdan hemen sonra semptomlar görülür.

Çocuk, kas hipotonisi ve güçsüzlüğü ile bir bez bebek gibidir. Aşırı derecede büyümüş bir kalp (kardiyomegali) mevcuttur ve ciddi aritmilere ve kalp yetmezliğine neden olur.

Çocukta büyümüş bir karaciğer (hepatomegali) bulabiliriz.

Bebekler yaklaşık 1 yaşına kadar solunum ve kalp yetmezliğinden ölürler.

Juvenil form

Hastalığın bu türü 1 ila 18 yaş arasında kendini gösterir. İlk belirtiler arasında yürümeye başlayan çocuğun kaba motor gelişiminin gecikmesi, örneğin yürümeye geç başlaması olabilir.

Daha sonra çocuk sakarlaşır, fiziksel efordan nefret eder ve yaşıtları kadar oynamak, koşmak veya egzersiz yapmak istemez.

Daha sonra, iskelet kaslarında, özellikle üst uzuvlarda ve gövdede hipotrofi fark edilir.

Solunum kasları da etkilenir. Bu durum, bazı hastalarda hastalığın erken belirtisi olabilen solunum yetmezliğine neden olur. Çocuk veya ergen, hafif fiziksel aktivite, konuşma ve hatta yemek yeme sırasında çoktan nefes nefese kalmıştır.

Hastalığın seyri oldukça ilerleyicidir. 1 yaş civarında hastalanan çocuklar 6 yaşına kadar solunum yetmezliğinden ölür. Hastalık daha sonra, daha büyük çocuklarda veya ergenlik döneminde gelişirse, yaklaşık 25 yaşına kadar genç yetişkinlikte hayatta kalırlar.

Yetişkin formu

Hastalığın ilk semptomları 3.-4. on yılda ortaya çıkar. Yaşam boyunca, merdiven ve yokuşlarda yürümeyi tolere edememe ve uzun süreli yürüyüş, dayanıklılık koşusu ve diğer aktiviteleri yönetememe gibi hafif semptomlar ortaya çıkabilir.

Bu belirtilere sahip çoğu kişi tıbbi yardım istemez.

Daha sonra, çıkık kürek kemikleri, skolyoz, körelmiş kaslar nedeniyle zayıflamış uzuvlar, ördek yürüyüşü, kambur sakral omurga, oturma pozisyonundan kalkmada zorluk ve daha fazlası gibi fiziksel değişiklikler fark edilir.

Hastaların yarısı sadece nefes almakta güçlük çektiklerinde doktora başvurur. Hastalar önceleri sadece hafif aktiviteler sırasında, daha sonra istirahat halindeyken de nefes nefese kalırlar.

Bu formda kalp tutulumu sadece hafiftir veya hiç yoktur.

Pompe hastalığı olan hastaların en sık karşılaştığı zorluklar:

• Merdiven ve yokuş çıkamama.
• Sandalyeden kalkarken güçsüzlük
• ördek veya miyop yürüyüşü olarak da adlandırılan dengesiz yürüyüş
• yürürken tökezleme ve sık sık düşme
• kolları başın üzerine kaldırmada güçsüzlük, saç tararken ve yıkarken elleri tutamama
• çalıştırırken sorunlar
• kas ağrısı ve kramplar
• çıkıntılı kürek kemikleri
• omurga skolyozu
• fiziksel aktivite ve egzersiz sırasında hızlı nefes darlığı
• uyku sırasında nefes almada zorluk, uyku apnesi
• tekrarlayan üst solunum yolu enfeksiyonları
• baş ağrısı ile uyanmak
• belirgin gündüz yorgunluğu
• çiğneme sırasında çiğneme kaslarının zayıflığı, yiyecekleri yutmada zorluk
• sakar dil
• konuşma bozukluğu
• gastroözofageal reflü

Klinik tablo

Pompe hastalığının teşhisinde hastalığın karakteristik klinik tablosu belirleyicidir. Bebeklerde belirtiler hemen ortaya çıkar. Yaygın kas güçsüzlüğü ve düşük kas tonusu hastalığa dikkat çeken başlıca belirtilerdir.

Juvenil ve yetişkin formlarında semptomlar açıkça ifade edilmeyebilir ancak yavaş yavaş ortaya çıkabilir.

Kas güçsüzlüğünün diğer nedenleri, örneğin çeşitli kas distrofileri, miyozit, metabolik miyopatiler vb. hakkında tanısal olarak farklı düşünmek önemlidir.

Kanın biyokimyasal analizi

Kan örneklerinde aşırı yüksek seviyelerde kreatin kinaz (CK) bulunur. Bu, hücrelerin sitoplazmasında, özellikle iskelet kası, kalp ve beyinde bulunan bir enzimdir.

Kas hücreleri hasar gördüğünde, miyokardiyum hasar gördüğünde, örneğin kalp krizinden sonra veya kan-beyin bariyeri hasar gördüğünde kanda yüksek seviyeler bulunur.

Bununla birlikte, spesifik bir belirteç değildir. Değerleri aşırı kas eforundan sonra, kas içi enjeksiyonlardan sonra, travmadan sonra, böbrek hastalığında ve ayrıca kas distrofileri gibi diğer kas hastalıklarında da yükselebilir.

Elektromiyografik inceleme

Elektromiyografi (EMG) kasların elektriksel aktivitesi hakkında bilgi veren yardımcı bir nörolojik muayenedir. Kas hastalıklarının teşhisinin yanı sıra birçok nörolojik hastalığın araştırılmasında da kullanılır.

Bu muayenede kas içine bir iğne yerleştirilir ve elektrot olarak kullanılır. Kasın incelenen kısmına zayıf bir elektriksel uyarı gönderilir. Bu, kas tiki olarak ortaya çıkan bitişik sinir lifini tahriş eder.

Sonuç, monitörde eğriler şeklinde görüntülenir.

Pompe hastalığında, spesifik olmayan birkaç EMG eğrisi patolojisi görülür. Sonuç her zaman diğer araştırmalarla ilişkilendirilmelidir.

Kas biyopsisi

Kas biyopsisi, yani bir kas parçasının cerrahi olarak çıkarılması ve mikroskop altında histopatolojik olarak incelenmesi, Pompe hastalığının teşhisi için gereklidir.

Bununla birlikte, tüm kaslar eşit derecede hasar görmez. Bu nedenle, örnek glikojen birikimi nedeniyle hasar görmemiş bir kastan alınırsa yanlış negatif sonuç mümkündür.

Enzim aktivitesinin kanıtı

Pompe hastalığının teşhisini kanıtlamak için çok spesifik bir test, alfa-glukozidaz enziminin aktivitesinin azaldığının veya hiç olmadığının gösterilmesidir.

Glikojenin biriktiği hücresel organeller olan lizozomları içeren dokular incelenir. Uygun materyaller arasında lenfosit içeren kan, biyopsi ile elde edilen deri veya kas lifleri bulunur.

Nispeten modern bir yöntem, kuru bir damla kandan alfa-glukozidaz enziminin aktivitesinin belirlenmesidir. 2001 yılında icat edilen bu test, basitliği sayesinde tarama için, yani Pompe hastalığı olan hastaların aktif olarak aranması için uygundur.

Pozitiflik durumunda tanı, lenfositlerden, fibroblastlardan, kaslardan GAA enziminin incelenmesi veya genetik testlerle doğrulanmalıdır.

Genetik test

Bu, alfa-glukozidaz geninde bir mutasyonun varlığını tespit eden bir DNA analizidir. Şu anda, bu geni etkileyebilen ve GAA eksikliğine neden olan yaklaşık 300 bilinen genetik mutasyon vardır.

Pompe hastalığının seyri çeşitli faktörlere bağlıdır:

• hastalığın şekli
• GAA enziminin aktivitesi
• ilk belirtilerin ortaya çıktığı yaş
• doğru teşhis ve uygun tedavi

En şiddetli seyir, alfa-glukozidaz enziminin neredeyse sıfır aktivitesi ile karakterize edilen infantil formdur.

Pompe hastalığı olan çocukların sadece %20'si 1 yıldan fazla yaşar ve solunum yetmezliği veya kalp yetmezliğinden ölürler.

Juvenil ve yetişkin formlarında en azından bir miktar GAA aktivitesi mevcuttur, bu nedenle seyir bebek formundaki kadar hızlı ilerlemeyebilir.

Bu hastalığa sahip hastaların ömrünü kısaltan en büyük risk solunum kaslarının tutulmasıdır. Ortalama olarak, hastaların 30 ila 50 yaşları arasında yapay pulmoner ventilasyona alınması gerekir.

Gözlemsel çalışmalar, ilk semptomlar ile ventilasyonun başlaması arasında ortalama 15 yıl geçtiğini göstermiştir.

Bu nedenle hastalığın ilerleyişi değişkendir. Hastaların çoğu giderek tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelir ve gün boyunca başka bir kişinin yardımına ihtiyaç duyar.

Solunum yetmezliği en yaygın ölüm nedenidir.