Fabry hastalığı: Bu nadir genetik hastalığın belirtileri nelerdir?

Fabry hastalığı çok nadir görülen bir hastalık grubuna aittir. 10.000 kişide 5 hastadan daha az görülmektedir.

Bu hastalıklar 'yetim hastalıklar' olarak adlandırılır.

Nüfusun sadece çok küçük bir yüzdesi bu hastalıklardan muzdarip olduğu için, ilaç şirketleri üzerinde bu nadir hastalıklar için ilaç araştırma ve geliştirmeyi destekleme baskısı yoktur.

Fabry hastalığında da durum aynıdır. Bu hastalığın nedenini biliyoruz, ancak şu ana kadar sadece semptomatik veya replasman tedavisi mevcut.

Fabry hastalığı X kromozomu ile bağlantılıdır. Kadınların genomunda iki X kromozomu, erkeklerde ise bir X ve bir Y kromozomu bulunur.

Doğuştan gelen bu hastalıkta büyük bir çoklu organ hasarı vardır.

Vücudun her yerinde hücre lizozomlarında (enzim içeren organeller) artan miktarlarda depolanan glikosfingolipidlerin parçalanmasındaki metabolik bir kusurdan kaynaklanır.

En çok kardiyovasküler sistem organları ve böbrekler etkilenir.

Glikosfingolipidler, basit bir ifadeyle, karbonhidrat bileşenli lipid bileşikleridir ve seramid türevleridir.

Bu kimyasal bileşiklerin vücutta çeşitli önemli işlevleri vardır. Bunlardan biri, örneğin, glikosfingolipidler sayesinde daha kararlı ve daha güçlü olan hücre zarlarında bir yapı işlevidir.

Bunlar esas olarak beyinde serebrosidler ve gangliosidler olarak bulunur, ancak aynı zamanda karaciğer, dalak, böbrekler, kan damarları ve diğerleri gibi diğer bazı organlarda da bulunur.

Fabry hastalığının görülme sıklığı yaklaşık olarak 40.000 vakada 1'dir. Ancak bu sayı düşük bir tahmin olabilir. Nadir görülen bir hastalıktır ve teşhisi yeterli değildir. Bazen ancak hastanın ölümünden sonra teşhis edilir.

Hastalık tüm ırkları ve etnik grupları etkiler. Erkekler kadınlardan daha şiddetli etkilenir. Ayrıca erkekler daha erken teşhis edilir ve erkekler hastalıkla kadınlar kadar uzun süre yaşamaz.

Hastalık ilk olarak 1898 yılında tanımlanmıştır. İki Alman dermatolog, William Anderson ve Johannes Fabry, hastalarında bağımsız olarak cilt değişiklikleri fark etmişler ve bunları anjiyokeratom olarak adlandırmışlardır. Bu nedenle hastalık eski literatürde Fabry-Andersen hastalığı olarak da adlandırılmaktadır.

Diğer seçkin bilim insanları ve doktorlar da hastalık üzerinde çalışmışlardır. Örneğin, 19. yüzyılda Brady, alfa-galaktosidaz enzimindeki bir kusur temelinde artan glikosfingolipid birikiminin nedenini açıklamıştır. Kornreich ve meslektaşları, bu enzimin genetik kodunu deşifre ederek laboratuvarda hazırlanmasına olanak sağlamıştır.

X cinsiyet kromozomu ile ilişkili genetik bir hastalık, X cinsiyet kromozomunun uzun kolundaki bir genin mutasyona uğradığı anlamına gelir.

Bu cinsiyet kromozomu, diğer şeylerin yanı sıra, alfa-galaktosidaz adı verilen bir lizozomal enzimin üretimi için proteinleri kodlar.

Erkeklerde hastalık daha şiddetlidir ve tam formdan etkilenme eğilimindedirler. Bunun nedeni, sadece bir X kromozomuna sahip olmaları ve bunun bir mutasyondan etkilenmesidir. Bu mutasyona uğramış X kromozomunu bir sonraki nesle, tüm kızlarına aktarırlar.

Sağlıklı Y kromozomu erkek çocuğa geçer. Erkek çocuklar hastalığı asla babalarından miras almazlar.

Kız çocukları ise babalarının mutasyona uğramış X kromozomunu ve annelerinin sağlıklı X kromozomunu miras alırlar.

İki X kromozomuna sahip bir kadın, yavruları mutasyondan etkilenmiş bir X kromozomunu miras alırsa taşıyıcı olabilir. İstatistiksel olarak, yavruların yarısı sağlıklı geni, diğer yarısı da mutasyona uğramış geni alacaktır. Gerçek hayatta ise bu durum şansa bağlıdır.

Fabry hastalığına yol açan bu genin bilinen yaklaşık 200 mutasyonu vardır.

Alfa-galaktosidaz eksikliği olduğunda, glikosfingolipid lizozomlarda birikir (bu nedenle "lizozomal hastalık" adı verilir). Fazlalığı vücut organlarının yapısına ve işlevine zarar verir.

Lizozomal disfonksiyona ek olarak, oksidatif stres ve hücresel kalsiyum ve potasyum kanallarındaki bozukluklar da hasara katkıda bulunarak besin alımı ve çıkışı arasında bir düzensizliğe neden olur.

Sonuç olarak, hücrenin enerji metabolizması bozulur ve ölümüne neden olur.

Kan damarlarının hasar görmesi dokulara besin ve oksijen akışının bozulmasına neden olur. Dokular fibrotik hale gelir. Bu da fonksiyonel organların değersiz, sertleşmiş, lifli kütleler haline gelmesi anlamına gelir.

Fabry hastalığının semptomları varyanta ve alfa-galaktosidaz enziminin kalan fonksiyonuna bağlıdır. Bu nedenle klinik tablo oldukça değişkendir. Her hasta aynı hastalık seyrine sahip değildir.

Bazen semptomların sadece bir kısmı mevcut olabilir. Hastalığın daha geç başlangıçlı ve daha hafif formları olan kadınlar örnek olarak verilebilir.

Fabry hastalığının çeşitli formları vardır.

Tam gelişmiş bir klinik tabloya sahip klasik form çoğunlukla erkekleri etkiler. Atipik varyantlar, hastalığın ağırlıklı olarak sadece bir organ sistemini etkileyebildiği alt tiplerdir, örneğin böbrek alt tipi veya kardiyak varyant.

Fabry hastalığının klasik formu

Bu form, alfa-galaktosidaz enziminin aktivitesi normalin %1'inden az olduğunda gelişir.

Nörolojik belirtiler

İlk belirtiler daha çocukluk çağında ortaya çıkar. Çocuklarda akroparestezi adı verilen, el ve ayak kenarlarında, özellikle de parmaklarda hoş olmayan karıncalanma, yanma ve ağrı hissi görülür.

Bu garip hislerin nedeni ince periferik sinir liflerinin hasar görmesidir. Hastalar bu hisleri her gün ve gün boyunca yaşayabilir. Sıcaklık artışı olan ortamlarda, ateş sırasında, egzersiz sırasında veya stresli ya da duygusal olarak zorlayıcı durumlarda daha da kötüleşir.

Kan damarlarının tutulumu pıhtı oluşumu ve ardından beyne embolizasyon riskini artırır. Hastada sık sık baş ağrısı ve baş dönmesi görülür.

Bir pıhtı beyindeki bir kan damarını tıkadığında ani inme riski de artar. Bu, yetersiz kan akışına, yani iskemiye yol açar. Bu, Fabry hastalığının yaşamı tehdit eden risklerinden biridir.

Böbrek hasarı

En ciddi hasarlardan biri böbrek fonksiyonlarının kaybıdır - nefropati.

Daha 20'li yaşlarda kanda ve idrarda hasarın laboratuvar bulguları ortaya çıkar. Bunlar mikroalbüminüri, yani idrarda en küçük protein moleküllerinin bulunması şeklinde başlar.

Hastalık ilerledikçe böbrekler idrara daha büyük protein parçacıkları "atmaya" başlar ve proteinüri gelişir. Normal böbrek fonksiyonlarında idrarda protein bulunmaz çünkü böbrekler bunu vücudun ihtiyaçları için saklar.

Bu bozukluk yaşla birlikte daha da kötüleşir. Glikosfingolipidler böbreklerin her yerinde, böbrek hücrelerinde, böbrek tübüllerinde, kan damarlarında ve düz kaslarda yavaş yavaş birikir.

Bu değişiklikler ne yazık ki geri döndürülemez. Segmental glomerüloskleroz, yani en önemli böbrek birimi olan glomerülün kademeli kaybı ve fibrozisi meydana gelir. Kanda azotlu atık maddeler, özellikle de üre birikir.

Hastalığın son aşaması böbrek yetmezliğidir. Bu aşamada böbrek tübüllerinde de skleroz ve atrofi meydana gelir.

Bu aşamadaki hastalar hemodiyalize alınmalı ve nihai böbrek nakli ihtiyacı için hazırlanmalıdır. Bu durum 40 ila 50 yaşları arasında ortaya çıkar.

Hava yollarında hasar

Akciğerlerde ve bronşlarda glikosfingolipid birikimi obstrüktif hastalığa neden olur. Dinlenme ve aktivite sırasında nefes darlığı, nefes alırken hırıltı, kronik öksürük ve sık bronşit ile kendini gösterir.

Kardiyovasküler bozukluk

Kan damarlarında ve kalpte hasar, Fabry hastalığı olan hastalarda en yaygın ölüm nedenidir. Glikosfingolipidler, kalbin iç astarını (endotel) oluşturan hücrelerde birikir.

Kalpteki bu değişiklikler kalp kasına giden kan akışının bozulmasına neden olur. Hastalar efor sırasında göğüs kemiğinin arkasında ağrı (anjina) yaşar, nefes darlığı çeker ve daha sonra miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanan iskemik kalp hasarı riski altındadır.

Kalp kasının yeniden şekillenmesi, özellikle sol ventrikülün kalınlaştığı ve genişlediği hipertrofik kardiyomiyopati olarak adlandırılan duruma yol açar. Bu kalınlaşmış kasın daha fazla beslenme ihtiyacı vardır ve bu nedenle iskemiye daha yatkındır.

Ayrıca, bu kas fibrotikleşir ve böylece kalbin verimli bir şekilde pompalama yeteneğini kaybeder.

Kalp kapakçıkları da etkilenir ve bunların hasar görmesi mitral veya triküspit kapakçık yetersizliğine veya prolapsusuna neden olur.

Aritmiler veya kalpritmi bozuklukları, yirmili yaşlardaki genç ve aktif kişilerde Fabry hastalığının yaygın bir belirtisidir. Genç bir kişide açıklanamayan ani ölüm riski yüksektir.

Bu hastaların beşte birine yaşamları boyunca kalp pili takılır.

Cilt belirtileri

Fabry hastalığının en çarpıcı belirtileri anjiyokeratom adı verilen çok sayıda deri büyümesidir. Bunlar siğil benzeri oluşumlardır.

En sık göbek ile dizler arasındaki bölgede, uyluklarda, kasıklarda ve kalçalarda bulunurlar. Bazıları ağızda da görülebilir.

Anjiyektaziler, damar duvarı zayıflamış derideki küçük bir kan damarının genişlemesiyle oluşan küçük, morumsu-kırmızı noktalardır ve sayıları yaşla birlikte artar.

Fabry hastalığı olan hastalar terlemede zorluk çekerler. Bu belirtiye hipohidroz veya anhidroz denir. Derideki ter bezlerinin hücreleri ve bu bezlerden salgılanmayı kontrol eden otonom sinir sistemi hasar görmüştür.

Hasta vücut ısısını düzenleyemediği için sıcağa veya soğuğa karşı tahammülsüzlük yaşar.

Gastrointestinal semptomlar

Sindirim bozuklukları hastalarda erken yaşlarda ortaya çıkar. Bağırsağın otonom gangliyonlarında ve karın damarlarında artan glikosfingolipid birikiminden kaynaklanır.

Hastalarda sık sık ishal ve karın ağrısı görülür. Bağırsak aktivitesi arttığında, yani özellikle yemeklerden sonra ortaya çıkarlar. Diğer semptomlar arasında şişkinlik, bulantı ve kusma yer alır. Bu nedenle hastalar iştahsızlık çeker ve önemli ölçüde kilo kaybederler.

Oküler semptomlar

Fabry hastalığı bireyin gözlerini ve görmesini önemli ölçüde etkiler. Tipik olarak kornea verticillata adı verilen gözün korneasında hasar meydana gelir.

Kornea üzerinde, bir göz doktoru tarafından yarık lamba ile incelendiğinde görülebilen spiral şekilli oluşumlarla karakterizedir.

Ayrıca tüm hastalar korneal opasiteden etkilenir.

Gözde, özellikle de retinayı besleyen kan damarlarında meydana gelen vasküler hasar, görme keskinliğinde azalmaya ve hatta körlüğe neden olabilir.

Fabry kataraktı, subkapsüler kataraktın adıdır. Lens, aşırı lipidlerden kaynaklanan granüllerle tıkanmıştır.

İşitme belirtileri

Çevredeki herhangi bir uyaran olmaksızın kulakta duyulan tıkırtı, ıslık, uğultu, vızıltı ve diğer rahatsız edici seslere tinnitus denir. İşitme hasarının ilk belirtisidir.

İç kulağın ve kan damarlarının hasar görmesi tam sağırlığa kadar ilerler. İç kulak, işitme organının yanı sıra vücudun dengesini sağlayan denge organını da barındırır.

Bu organ hasar gördüğünde, hastalar baş dönmesi ve yürüme bozuklukları yaşar ve genellikle dengelerini koruyamazlar.

Diğer belirtiler

Lenfatik damarların ve lenf düğümlerinin duvarlarında glikosfingolipidlerin birikmesi lenfatik drenajın bozulmasına neden olur. Sonuç olarak, özellikle alt uzuvlarda şişlikler meydana gelir. Genellikle asimetrik olarak vücudun başka yerlerinde de oluşabilir.

Priapizm, cinsel uyarılma olmadan mevcut olan veya cinsel ilişkiden sonra 4 saatten fazla süren ağrılı ereksiyon için kullanılan bir terimdir.

Neredeyse tüm hastaların yaşam kalitesini bozan önemli bir belirti, psikolojik iyilik halinin bozulması, depresyon, anksiyete bozuklukları ve hatta intihar eğilimleridir.

Hastalarda en azından bir miktar α-galaktosidaz enzim aktivitesi varsa, hastalıklarının klinik tablosu tam olarak gelişmemiş olabilir. Bu tür formlar atipik olarak adlandırılır.

Hastalık ağırlıklı olarak bir organı etkiler, örneğin kalp, böbrekler, gözler vb. İlk belirtiler klasik formdan daha geç, genellikle 40 yaşından sonra ortaya çıkar.

Fabry hastalığı genellikle kalp ve beyin gibi ana organ sistemlerinin geri döndürülemez şekilde etkilendiği ilerleyen aşamalarında teşhis edilir.

Bu kadar nadir görülen bir tanı koymak zordur, ancak tanı sırasında akılda tutulmalıdır.

Kapsamlı bir fizik muayene ve aile öyküsüne odaklanan hasta öyküsü kilit öneme sahiptir. Hasta, genç aile üyelerinin iskemik olaylar, kalp krizi, böbrek veya solunum problemleri vb. nedenlerle açıklanamayan ölümlerini bildirirse dikkatli olunmalıdır.

Muayene bu belirti ve semptomlara odaklanmalıdır:

• ciltte anjiyokeratomlar
• Angiectasia
• kuru eller, ısı intoleransı
• bulanık, sisli görme, yüksek diyoptriler
• kalp ritim bozuklukları
• EKO muayenesinde kalp büyümesi
• kontraktil olmayan veya aşınmış valfler
• kan kreatinin düzeylerinin normalin üzerinde yükselmesi
• yüksek toplam protein, sodyum, 24 saatlik idrar toplamada glikosfingolipid varlığı
• beynin manyetik rezonans görüntülemesi
• serebral damarların anjiyografisi
• akciğerlerin ve balgamın (öksürükle çıkarılan balgam) incelenmesi
• gastrofibroskopi
• KBB muayenesi ve odyometri
• kan sayımı ve kan biyokimyası
• idrar sedimenti incelemesi
• psikolojik veya psikiyatrik danışmanlık

Organ biyopsileri

Bu, daha sonra histolojik inceleme adı verilen mikroskop altında incelenen bir doku örneğinin alınmasını içerir.

Fabry hastalığında örnekler çoğunlukla deri, böbrek, mide, kalp veya akciğerlerden alınır.

Hücrelerde biriken glikosfingolipid birikintilerinin miktarı belirlenir.

Enzim aktivitesinin incelenmesi

Fabry hastalığında inaktif olan alfa-galaktosidaz A enziminin aktivitesi incelenir.

Plazma ve kan hücrelerinden tespit edilir.

En modern enzimatik test florimetrik yöntemdir.

Genetik

Genetik testler Xq 22 genindeki mutasyonları tespit etmeyi amaçlamaktadır.

Bir bireye ilk teşhis konulduğunda, diğer aile üyeleri üzerinde genetik test yapılması önemlidir. Bu, teşhis ve tedaviyi büyük ölçüde hızlandıracaktır.

Genetik mutasyonun çocuk doğmadan önce araştırılması da mümkündür. Buna prenatal tanı denir.

DNA, koryonik villuslardan test edilir. Bunlar, plasentanın amniyotik sıvıda serbestçe yüzen ve bebeğin genetik bilgilerini içeren kısımlarıdır. Amniyotik sıvının toplanması olan amniyosentez, gebeliğin 14. haftasında ve sadece erkek çocuklarda yapılır.

Fabry hastalığının klasik tipi erkek çocuklarda çocukluğun oldukça erken dönemlerinde kendini göstermeye başlar. İlk zorlukları yaşayan hastaların ortalama yaşı 3 ila 10'dur.

Genellikle ellerde ve ayaklarda akroparestezi ile başlar. Ayrıca terlemede azalma, ısı intoleransı, sık ve şiddetli ateş, ciltte büyümeler ve görme bozuklukları gelişir.

Böbrek tutulumu şiddetli olma eğilimindedir. Böbrek tutulumu 20 ila 30 yaş arasında başlar.

40 yaş civarında hastalarda kalp sorunları ve nörolojik sorunlar gelişir.

Bu yaşlarda hastalar zaten böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyalize girmektedir.

En yaygın ölüm nedeni miyokard enfarktüsüdür, bunu kalp yetmezliği ve ani iskemik inme izler.

Semptomatik tedavi ve modern tanı yöntemleri ya da genetik analizler sayesinde hastalar artık daha ileri yaşlara kadar yaşayabilmektedir.

Erkekler için ortalama hayatta kalma süresi 50-60 yıldır. Etkilenen kadınlar daha hafif engellilik nedeniyle 60-70 yaşına kadar yaşamaktadır.